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文献分享 | 移植粪便病毒组,改善小鼠糖尿病和肥胖

分类:
阿趣动态
发布时间:
2021/12/08 10:25
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文章标题:Faecal virome transplantation decreases symptoms of  type 2 diabetes and obesity in a murine model

发表期刊:Gut 

发表时间:2020年2月

影响因子:23.059

 

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#01 研究背景

近年来多项研究表明肥胖和二型糖尿病的发展与肠道菌群的变化有关。而病毒组的相关研究相对较少。本文作者为研究噬菌体或可通过改变肠道微生物从而改善小鼠糖尿病和肥胖,采用了40只五周龄雄性 C57BL/6NTac小鼠随机分为五组(LF:饮食控制组、HF:高脂饮食组、HF+Amp:高脂饮食+氨苄青霉素组、HF+Amp+FVT和 HF+FVT)分别喂养13周。在研究的第6周和第7周,HF+FVT和HF+Amp+FVT小鼠通过口服灌胃法进行粪便病毒移植(FVT)治疗。Amp组在第一次FVT治疗前24小时用Amp治疗(图1)。最终采集40份盲肠内容物及39份结肠内容物样本进行肠道细菌及病毒群落检测,并采集血浆样本进行代谢组学检测。

图1.粪便病毒移植的实验步骤

 

#02研究结果

来自瘦供体的FVT可降低饮食诱导的肥胖小鼠体重增加并使其血糖耐受性正常化

在第一次FVT后第4周和6周(15和17周龄),与HF小鼠相比,HF+FVT小鼠(p<0.017)和HF+Amp小鼠(p<0.006)体重增加显著降低(图2A)。HF+FVT小鼠的血糖水平与LF组无明显差异,但其他组均明显升高(p<0.0001),提示FVT可使HF+FVT小鼠的血糖耐受恢复正常(图2B)。

图2.(A)第一次FVT后第2、4和6周(分别为13、15和17周)体重增加的条形图;(B)第一次FVT后第6周测量的血糖水平(17周龄

FVT增强参与全身能量稳态的基因表达

为研究肝脏和回肠组织中与肥胖和2型糖尿病(T2D)相关的基因在HF+FVT小鼠中的表达是否与HF小鼠及LF小鼠有显著差异,对几个涉及全身能量稳态的基因进行了检测,基因表达分析表明,FVT降低了HF饮食引起的基因表达差异,导致基因表达谱与健康LF小鼠更相似。与HF组相比,HF+FVT组中Ffar2Ileum,LeprLiver,KlbLiver,Ppargc1aLiver,Igfbp2Liver的表达显著增加,而Socs3Liver与MycLiver的表达显著降低(图3)。

图3.实验终止时(18周龄)(A)回肠Ffar2,(B) Lepr,(C)肝Klb,(D)肝Ppargc1a,(E)肝Igfbp2,(F)肝Socs3和(G)肝Myc的基因表达水平

 

FVT介导肠道菌群组成的改变

实验结束时(即Amp处理后7周),LF小鼠的细菌Shannon多样性指数显著高于HF小鼠(p<0.05),但与HF+FVT小鼠相似(p=0.816),各组中HF+Amp小鼠的Shannon多样性指数最低(p<0.02),FVT促使HF+Amp+FVT小鼠的Shannon多样性指数升高(p0.59),而AMP显著增加了Shannon多样性指数(p<0.003)(图4B)。

图4.实验终止时(18 周龄)盲肠(A)细菌和(B)病毒群落的Shannon指数

FVT对细菌(图5A,p<0.003)和病毒(图5B,p<0.001)的组成都有强烈的影响,明确区分HF+FVT与HF小鼠及HF+Amp+FVT与HF+Amp小鼠。FVT受体的肠道菌群图谱与供体图谱并不完全相似,表明仅部分供体病毒组在接种后6周内建立。表明FVT强烈地影响和部分地重塑了有或没有Amp处理的肠道菌群组成。

图5.实验终止时(18周龄)盲肠(A)细菌群落和(B)病毒群落的Bray-Curtis- PCoA

rCCA(regularised canonical correlation analysis)显示某些细菌(拟杆菌目和梭状芽胞杆菌目)和病毒(尾病毒目、微病毒科和无特征病毒)之间存在很强的(r>0.75)正相关和负相关关系(图6C),提示可能存在宿主-噬菌体对关系。随机森林选择的变量显示了区分五个实验组的细菌和病毒共丰度谱,这支撑了FVT可影响肠道菌群组成。

图6.热图展示了五个实验组的细菌(A)和病毒(B)概况,以及某些细菌和病毒簇之间的强相关性(C)

 

FVT介导血浆代谢组变化

PCA图显示HF+FVT小鼠的血浆谱位于HF和LF小鼠之间。两两OPLS-DA模型(LF vs HF、LF vs HF+FVT、HF vs HF+FVT)显示3组显著分离(p<0.025)(图7)。

图7. 18周龄LF、HF和HF+FVT血浆代谢组PCA

 

#03结论

本文通过研究FVT对肥胖和T2D动物模型的影响,发现FVT治疗后小鼠肠道菌群组成、血浆代谢组和与肥胖和T2D发展相关基因表达水平显著变化。来自小鼠瘦供体的FVT具有将肥胖小鼠的表型转变为与瘦小鼠更相似表型的功效,这呈现了利用噬菌体介导疗法治疗肥胖和T2D的潜力。

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