英文标题：An adaptive, continuous-learning framework for clinical decision-making from proteome-wide biofluid data

中文标题：一种基于全蛋白质组生物流体数据的自适应持续学习临床决策框架

在精准医疗需求日益迫切的当下，如何将发现型蛋白质组学从“研究工具”转化为“常规临床诊断手段”，是生物医学领域的关键命题。本文围绕ADAPT-MS自适应框架展开解读，通过脓毒症血浆蛋白质组队列（发现队列902例、验证队列459例）、阿尔茨海默病脑脊液蛋白质组队列等多场景验证表明：ADAPT-MS突破了传统诊断流程的局限，仅需利用全蛋白质组数据，即可通过“动态重训练”实现样本特异性诊断，且在高缺失值样本、跨中心场景中均保持稳定性能。这些研究结果不仅验证了ADAPT-MS框架的临床适用性，更核心的是证明——以血浆、脑脊液为代表的生物流体蛋白质组学，能够通过适配的技术框架高效衔接分子特征与临床决策，充分凸显其作为灵活、精准、稳健临床诊断工具的核心价值，为蛋白质组学的临床转化提供了可行路径。

研究背景

基于质谱(MS)的蛋白质组学技术，凭借单次检测量化生物流体样本中数千种蛋白质的能力，为解析全身性疾病进程、监测健康状态提供深度分子视角，在血浆、脑脊液等样本分析中，展现出推动临床诊断革新的潜力，是生物医学领域揭示疾病机制、挖掘诊疗靶点与生物标志物的关键工具。

然而，该技术长期受限于多重壁垒，难以从“研究工具”转化为“常规诊断手段”：数据层面，发现型蛋白质组学存在随机/非随机缺失值（如数据依赖采集workflow中低丰度蛋白遗漏），常规机器学习依赖完整矩阵，插补策略易引入偏差；流程层面，传统生物标志物开发需“队列构建—差异筛选—候选生物标志物集合—靶向验证”，耗时耗资源，大量全蛋白质组数据因聚焦少量标志物被丢弃；功能层面，固定面板仅能解答单一诊断问题，无法适配临床复杂场景；技术规范层面，蛋白质定量多为相对值，缺乏群体参考范围，临床实验室也缺乏解读大规模组学数据的能力。

近年来，样本制备、仪器性能与数据处理的优化，实现了高通量、稳健的生物流体蛋白质组学分析，population-scale蛋白质组学数据集（含临床表型注释）持续积累；同时临床需求向“多维度、快速化、假设灵活”转变，亟需能直接从全蛋白质组数据输出诊断结论的工具。在此背景下，突破蛋白质组学临床应用瓶颈，构建衔接发现型数据与临床决策的技术框架，成为推动其向常规临床工具转化的关键方向。

技术路线

研究结果

1、ADAPT-MS框架的构建

传统蛋白质组学诊断流程遵循“发现-验证-靶向应用”的刚性模式：先在病例对照队列筛选候选生物标志物，转化为ELISA等靶向检测方法，最终仅能针对单一诊断问题应用于新患者（图1A）。该流程虽靠靶向检测确保数据完整，但存在灵活性低、丢弃大量蛋白质组数据、仅能解决单一诊断需求的局限。

若直接将发现型蛋白质组数据用于诊断，又会因数据矩阵不完整（如低丰度蛋白半随机缺失）导致分类模型性能下降，虽可通过插补或数据协调处理，但易引入偏差影响诊断可靠性（图1B）。

本文提出的ADAPT-MS框架（图1C），通过“动态重训练”突破数据缺失瓶颈：先从训练数据生成“宽松特征集”；针对每个测试样本，筛选其实际定量蛋白质与“宽松特征集”的交集作为定制特征；再用原始发现数据重训练逻辑回归等分类模型，实现样本特异性诊断，全程无需数据插补，可直接利用发现型蛋白质组数据完成单样本分类。

针对新诊断需求，ADAPT-MS无需开展新前瞻性研究，仅通过样本元数据（如年龄、性别、合并症、采样背景）从大型蛋白质组数据库 “回顾性筛选匹配训练队列”，在该子集完成特征选择与模型训练，最终实现个性化诊断。这种模式将传统“一个诊断问题对应一套候选生物标志物组合”范式转化为“可复用的灵活诊断基础设施”，支持从同一样本蛋白质组数据提取多个诊断结论，大幅提升数据利用效率与诊断灵活性（图1D）。

图1. ADAPT-MS与传统生物标志物处理框架对比

2、脓毒症血浆蛋白质组学队列的动态再训练

ADAPT-MS框架在脓毒症血浆蛋白质组诊断中的性能表现，是验证其临床适用性的关键环节。为探究该框架在真实临床数据中的诊断能力与优势，研究团队以Roman Fisher团队发表的脓毒症血浆蛋白质组数据集为对象，设置发现队列（902例样本）与验证队列（459例样本），所有样本均采用高通量数据依赖采集(DDA)的PASEF模式检测。结果显示，该数据集存在发现型蛋白质组的典型问题——低丰度蛋白呈半随机缺失；传统“随机森林特征选择+XGBoost分类”流程在验证集的ROC曲线下面积(AUC)为0.83，而ADAPT-MS无需缺失值插补，在验证集的AUC达0.87，性能更优，且在高缺失值样本中仍保持稳定（图2A-B）。从核心机制来看，传统模型依赖完整数据与固定特征，数据缺失直接导致性能下降；ADAPT-MS则从发现队列生成“宽松特征集”，针对单个测试样本筛选其实际定量蛋白质与“宽松特征集”的交集作为定制特征，再用原始发现数据重训练模型，从而规避了数据插补环节（图2A-B）。此外，研究团队还对比了ADAPT-MS与传统模型在不同训练样本量下的性能变化。从结果中可以看出，随着样本量的增加，两类模型的AUC均逐步提升，但ADAPT-MS在各样本量下的性能均与传统模型相当的情况下，能在更小的样本量时仍维持较高的AUC（图2C），这意味着在临床应用中数据积累的门槛能够得以降低！

图2. ADAPT-MS对脓毒症队列血浆蛋白质组学数据的应用

3、ADAPT-MS在多中心临床场景下的泛化能力

研究团队将验证拓展至阿尔茨海默病(AD)多中心脑脊液(CSF)蛋白质组领域，核心验证该框架在跨中心数据异质性下的泛化能力。结果显示：瑞典、柏林、马格德堡/基尔3个亚组中，瑞典与马格德堡/基尔亚组的AD与非AD样本蛋白质组特征差异显著、可清晰分离；柏林亚组因临床异质性，AD与非AD样本蛋白质组特征出现明显重叠，成为验证跨中心数据适配能力的关键“挑战队列”。ADAPT-MS以瑞典亚组为发现队列时，在马格德堡/基尔亚组的AD鉴别AUC达0.85、柏林亚组达0.73，合并瑞典+马格德堡/基尔数据后柏林亚组AUC进一步提升至0.80，证实多中心整合可优化性能（图3A）。采用“从3个临床中心抽取均衡样本构建训练集”的策略后，ADAPT-MS在3个亚组的分类AUC均稳定超0.80，有效规避单一中心数据偏倚，凸显框架整合异质性数据源的灵活性（图3B）。

图3. ADAPT-MS在AD的多中心脑脊液蛋白质组学研究中实现稳健的跨中心分类

4、回顾性队列匹配提高了模拟诊断中的分类性能

为评估ADAPT-MS的回顾性队列选择功能，研究团队再次使用之前的脓毒症蛋白质组学数据集。他们根据患者元数据（如年龄、性别、合并症等），从已有数据中筛选出特征相似的样本组成新的训练队列，不用为每个诊断任务重新招募患者、采集新样本开展研究（图4A）；最终能针对不同临床需求输出定制化诊断结果，可同时支持脓毒症与非脓毒症分类、脓毒症SRS（转录组定义的脓毒症反应特征）分组、脓毒症SPC（蛋白质组聚类定义的亚型）分组三类诊断任务，打破“一次检测只能解决一个诊断问题”的局限。

数据结果显示：图4B（ROC曲线）AUC达0.99，能极精准识别脓毒症患者，为急诊快速分诊提供支撑；图4C（ROC曲线）AUC 0.87，可精准区分SRS特征脓毒症患者，助力个性化干预；图4D（3条ROC曲线）区分SPC1/SPC2/SPC3亚型，AUC均达0.93以上，验证其对多类别细分诊断的适配能力，为解析脓毒症异质性提供关键工具。

图4. 回顾性队列匹配

研究结论

本研究围绕ADAPT-MS展开，旨在突破传统发现型蛋白质组学在临床应用中的局限。研究发现，ADAPT-MS通过样本特异性动态重训练策略，无需数据插补即可应对蛋白质组数据中的缺失值问题，同时规避了固定的生物标志物和靶向检测开发的需求；在脓毒症血浆蛋白质组分析中，其能精准实现疾病与健康人群的区分及脓毒症亚型细分，性能优于传统固定特征机器学习模型；在阿尔茨海默病多中心脑脊液蛋白质组研究中，该框架无需复杂数据预处理即可适配不同中心的技术与生物变异，展现出良好的跨中心诊断适配能力，联合多中心数据训练后诊断效能进一步提升。

此外，ADAPT-MS依托简单透明的统计模型保障结果可解释性，避免复杂模型过拟合风险，且具备“单一样本支持多诊断任务”的特性，能从同一蛋白质组测量数据中提取多项诊断结论，分析过程高效。这些结果为将发现型蛋白质组学转化为常规临床诊断工具、实现灵活可扩展的个性化医疗决策提供了关键支撑，也为后续解决临床实施中的相关挑战奠定了基础。

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