文章标题：Urate-Related Genetic Risk Modulates the Anti-Aging Effects of Exogenous Nucleotides: Multi-Omics Evidence From Older Adults
发表期刊：Aging Cell
影响因子：7.7
客户单位：北京大学医学部
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研究背景
随着全球老龄化进程不断加速，延缓生物学衰老已成为公共卫生领域的核心命题。衰老是一个多维度的生物学过程，伴随基因组不稳定、线粒体功能障碍等典型衰老特征。其中，DNA甲基化年龄(DNAmAge)和白细胞端粒长度(LTL)是目前学界公认的两类核心衰老分子标志物。
外源性核苷酸(NTs)作为核酸的基本组成单元，深度参与DNA修复、能量代谢与氧化还原调控，是近年极具潜力的抗衰老营养靶点。已有临床试验证实，补充外源性核苷酸可显著降低表观年龄、改善胰岛素敏感性，但针对端粒长度保护的研究结论存在明显异质性，人群个体应答差异显著。
近年精准营养领域研究证实，营养素的生理效应受个体遗传背景调控；NTs进入人体后会参与嘌呤代谢，最终生成尿酸。尿酸兼具胞外抗氧化、胞内促氧化的双重生物学属性，与衰老相关不良结局呈U型关联，且人体尿酸代谢能力具有显著遗传决定性。然而，目前尚无研究系统探究尿酸相关遗传背景对NTs抗衰老效应的修饰调控作用。基于此，本研究以尿酸多基因风险评分(UA-PRS)为分层指标，依托多组学联合分析首次系统解析NTs抗衰效果存在个体差异的分子机制，为构建个体化衰老营养干预策略提供关键人群证据。
研究结果
01.基线特征与UA-PRS的有效性验证
本研究共纳入121名符合标准的老年受试者，依据随机对照试验方案分为对照组62人、NTs干预组59人。受试者平均年龄约65岁，女性占比66%；两组年龄、性别、UA-PRS及各核心观测指标基线水平均无统计学差异，人口学、代谢与膳食基线均衡可比（表1），为后续组间比较提供可靠基线。校正混杂因素后的回归分析显示，UA-PRS与受试者血清尿酸水平呈显著正相关，证明该评分在本研究队列具备良好预测效能，可用于后续分层交互分析。
表1.TALENTs研究中参与者的基线特征与随访变化
02.UA-PRS与核苷酸干预在表观遗传及端粒衰老标志物上的交互作用
为探究尿酸相关遗传背景是否修饰NTs的抗衰老效应，研究首先将UA-PRS作为连续变量开展交互效应检验，结果显示UA-PRS与核苷酸干预对中位DNAmAge、白细胞端粒长度均存在显著交互，证实个体尿酸遗传背景可调控核苷酸的衰老调控作用。后续以UA-PRS中位数为界，将受试者分为高PRS组、低PRS组开展分层分析，核心结果如下：
① 表观遗传年龄存在显著分层差异：高PRS人群补充核苷酸可显著降低中位DNAmAge（图1A）；纵向观测可见该组干预者DNAmAge由基线59.88±4.00岁降至干预终点53.95±5.84岁，对照组表观年龄无明显改善（图1B）；而低PRS组补充核苷酸后，DNAmAge未出现统计学显著改变（图1C）。
② 端粒长度干预效果呈反向分化特征：低PRS人群补充核苷酸可显著减缓端粒缩短（图2A），该组干预对象端粒长度下降幅度明显小于对照组（图2C）；反观高PRS组，干预组与对照组的端粒长度变化无统计学差异（图2B）。
综上，尿酸相关多基因遗传风险存在双重调控效应：既决定外源性核苷酸对表观遗传年龄的改善幅度，也差异化调控其维持端粒完整性的作用，证实核苷酸抗衰老效应存在明确的基因-营养素交互特征。
图1.外源性核苷酸干预对中位DNAmAge的影响（按UA-PRS分组）
图2.外源性核苷酸干预对端粒长度的影响（按UA-PRS分组）
03.不同UA-PRS风险人群对NTs干预的转录组应答差异
基于上述结果，本研究分别对高、低UA-PRS人群开展差异表达基因(DEG)分析，从转录组层面解析尿酸遗传背景造成外源性核苷酸抗衰老效应分化的分子机制。高PRS组仅鉴定出5个差异转录本（对应4个功能基因），主要参与脂质胞内转运、蛋白磷酸酶调控、细胞应激响应及DNA复制生物学过程。
低PRS组共筛选得到19个差异表达基因，包含7个上调基因、12个下调基因。上调基因显著富集于间充质干细胞增殖正向调控、CD4+CD25+αβ调节性T细胞分化等免疫稳态相关通路（图3A），提示NTs干预可激活干细胞增殖、T细胞分化相关基因；下调基因显著富集于表观遗传基因表达负调控、白细胞介素-1介导信号通路、胶质细胞迁移等条目（图3B），说明NTs干预可抑制机体炎症传导与异常表观抑制相关转录程序。
综上，两类遗传风险人群的转录应答存在明显分化：高PRS人群的基因变化集中于细胞应激、DNA复制相关调控通路；低PRS人群转录重塑以干细胞再生、炎症抑制为核心，直观证实尿酸相关遗传背景可差异化调控机体对外源性核苷酸的分子应答。
图3.低PRS组干预后差异基因GO生物过程富集分析
04.NTs主要在低PRS组调控免疫稳态与炎症应答
鉴于NTs干预可延缓低PRS人群的端粒损耗，且转录组富集分析提示该组差异基因集中于免疫、炎症相关通路，本研究进一步检测外周免疫与炎症标志物，系统评估NTs对机体免疫稳态的调控作用。
免疫检测结果显示，NTs干预可显著改善低PRS组适应性免疫水平：CD3+CD4+ T细胞占比升高、CD4+/CD8+比值上升，提示机体T细胞平衡与适应性免疫功能增强；同时血清IgG水平显著下降，慢性免疫过度激活状态得到缓解。此外，细胞应激标志物GDF15、促炎因子IL-1β水平均显著降低，机体系统性炎症负荷明显改善（图4）。与之对照，高PRS组所有免疫、炎症指标均未出现统计学显著改变。
针对低PRS人群开展相关性分析可见，端粒长度改善幅度与GDF15、IgG的下降程度呈显著负相关，IL-1β变化与端粒长度无显著关联，说明NTs介导的端粒保护与机体炎症、应激水平降低存在协同效应。
综上，NTs仅在低尿酸遗传风险人群中通过优化T细胞稳态、抑制全身炎症应激信号发挥免疫调节作用，该抗炎免疫应答存在明确的UA-PRS遗传分层依赖性。
图4.NTs对免疫炎症生物标志物的影响（按UA-PRS分层）
05.高、低UA-PRS风险组中NTs干预的代谢组学改变
上述结果证实，NTs的抗衰老效应因UA-PRS而异：高遗传风险组主要表现为表观遗传年龄的显著降低，低遗传风险组则体现为端粒缩短延缓及免疫炎症谱改善。为揭示潜在的代谢重塑机制，研究进一步开展了靶标代谢组学分析。
代谢组检测结果显示，NTs干预显著改变了高PRS组的多种代谢物，其中脲基丙酸、4-乙酰氨基丁酸等的变化最显著；糖酵解、淀粉与蔗糖代谢、磷酸戊糖途径及外源性核苷酸糖代谢通路被显著激活（图5A），表明NTs在高遗传风险人群中主要调节能量代谢与生物合成过程。
低PRS人群呈现完全不同的代谢应答特征，三种核心差异代谢分别为尿嘧啶、鸟苷、2-苯基甘氨酸；富集通路集中于磷脂酰胆碱合成、磷脂酰乙醇胺合成、β-丙氨酸代谢与嘌呤代谢（图5B），说明NTs在低遗传风险个体中主要调控细胞膜脂质合成与体内内源嘌呤循环过程。
综上，两组人群的代谢通路重塑模式存在明显差异，进一步证实外源性核苷酸的体内代谢重编程存在基因型依赖特征：高PRS人群优先激活糖酵解-磷酸戊糖轴，以此满足机体氧化还原稳态维持与表观修饰的物质需求；低PRS人群则以脂质代谢、嘌呤循环重塑为核心，参与免疫稳态调节与炎症消退过程。
图5.NTs干预后不同UA-PRS风险组的代谢通路富集分析
研究总结
本研究依托TALENTs随机双盲安慰剂对照试验，以121名60~70岁中国社区健康老年人为研究对象，开展为期19周的NTs补充干预；联合DNA甲基化表观衰老指标、转录组、代谢组多组学技术，系统解析UA-PRS对核苷酸抗衰老效应的修饰调控作用。
研究证实，UA-PRS与核苷酸干预在DNAmAge、白细胞端粒长度两项核心衰老标志物上均存在显著交互效应：高UA遗传风险人群补充核苷酸后，糖酵解、磷酸戊糖、淀粉蔗糖及核苷酸糖代谢通路发生重塑，可显著降低表观遗传年龄，改善表观衰老进程；低UA遗传风险人群则主要通过调控间充质干细胞增殖、调节性T细胞分化，抑制IL-1等炎症与GDF15细胞应激信号，同时重塑磷脂、嘌呤代谢通路，实现端粒损耗延缓与全身免疫炎症稳态优化。
本研究初步揭示嘌呤代谢先天遗传差异造成核苷酸抗衰效果分化的多组学分子机制，明确衰老营养干预中 “基因-营养素” 交互客观存在，为面向老年人群的分层式精准抗衰老营养方案提供临床循证依据与机制探索方向。
