文章标题：Tracing impacts of prenatal exposure to bisphenol analogues on child anogenital distance development: A birth-cohort study
发表期刊：Journal of Hazardous Materials
影响因子：11.3
研究背景
孕期接触双酚类似物（BPs）的现象日益普遍，可能影响儿童的生殖系统发育。然而，相关人类研究证据有限且结论不一。
本研究基于2012年上海闵行区妇幼保健院开展的上海闵行出生队列研究，共纳入545对母婴样本，通过检测孕晚期孕妇尿液中的BPs含量，并以出生后至48个月的儿童肛门生殖距离（AGD：男孩，AGDAP指肛门-阴茎距离；AGDAS指肛门-阴囊距离；女孩则为AGDAC指肛门-阴蒂距离；AGDAF指肛门-后联合距离）作为生殖发育指标进行分析。
结果显示，检测到母体双酚A（BPA）、双酚F（BPF）、双酚S（BPS）和双酚AF（BPAF）的男婴，6个月时AGDAP值呈现上升趋势；而12个月时，BPA、BPS和BPAF与AGDAP轻微下降相关。女孩中，产前暴露于BPA、BPF和BPS的儿童，48个月时AGD（AC/AF）更长，且AGD快速增长风险更高。该研究揭示了产前接触双酚A及其替代物对儿童生殖系统发育具有持久且性别特异性的长期影响。
研究结果
01.研究对象特征与 BPs 暴露水平
纳入分析的545对母婴中，母亲平均年龄为28.98±3.76岁，孕周39.53±1.12周，71.7%孕前BMI正常，79.1%具有大学及以上学历，约 40% 报告孕前存在被动吸烟暴露。
与排除人群相比，纳入组未产妇比例更高，其他人口学特征无显著差异。孕晚期尿样中BPA检出率最高，其次依次为BPF（54.3%）、四氯双酚A（TCBPA，36.5%）、BPAF（30.1%）和BPS（24.8%），四溴双酚A（TBBPA）因检出率仅1.7%被排除。
02.儿童 AGD 总体发育特征与轨迹分型
儿童的AGD从出生到 48 个月呈增长趋势，且男孩的 AGD 始终长于女孩，男女儿童的两种 AGD 测量指标之间均存在强相关性。
基于组的轨迹模型（GBTM）分析显示，男孩的AGDAS、女孩的AGDAC和AGDAF均识别出两种发育轨迹（图1）。两组在AGD均值和增长速度上存在差异：男孩高组从出生到6个月增长更快，且各时间点的AGDAS均更长；女孩高组则在12个月后增长加速，48个月时的AGDAC和AGDAF更长。双轨迹模型进一步将女孩分为两组，其中男孩的轨迹差异在早期显现，女孩则在后期显现。
图1. 基于分组轨迹模型的上海闵行区出生队列中从出生到48个月的AGD发育轨迹
03.男孩中，产前BPs暴露与AGD的关联
男孩中，产前BPs暴露与AGD的关联主要出现在婴儿期，且在6至12个月间呈现变化。6个月时，母亲尿液中检出BPA、BPF、BPS和BPAF的男孩，其 AGD 普遍长于未检出组，其中BPF与AGDAP的关联接近显著水平；BPF还与出生时的AGDAS延长相关。12个月时，BPA、BPS和BPAF与AGDAP呈负相关，且这些关联均接近显著水平（图2）。
BKMR分析显示，BPs混合物浓度升高与男孩6个月时AGD延长相关，其中BPF是主要贡献因子。与线性回归结果一致，BPF在出生时和6个月时的个体效应具有统计学意义（图4），但BKMR分析并未发现12个月时存在显著关联。
图2. 多重线性回归模型中产前BP暴露与儿童出生时、6、12和48个月的AGD之间的关系
图3. 生理学回归模型中产前BP暴露与儿童AGD轨迹之间的关联
04.女孩中，产前BPs暴露与AGD的关联
女孩中，产前BPs暴露与AGD的关联主要在48个月时显现。BPA浓度较高、母亲尿液中检出BPF和BPS的女孩，其AGDAC较暴露水平最低或未检出组更长。
BPA和BPS与AGDAF延长也存在类似关联；BPS还与女孩6个月时的AGDAF延长相关。与男孩不同，大多数BPs对女孩6个月时的AGD无显著影响，但BPAF与AGDAC缩短相关（图2）。
BKMR分析显示，BPs混合物浓度升高与女孩48个月时AGDAC和AGDAF延长相关，其中BPF和BPS的PIP值最高，且在混合物中均识别出具有统计学意义的个体效应（图5）。
图4. BKMR模型中产前暴露于BP混合物对男孩AGD的联合和个体效应
图5. BKMR模型中产前暴露于BP混合物对女孩AGD的联合和个体效应
05.BPs暴露与AGD发育轨迹的关联
进一步分析BPs与女孩AGD轨迹的关联，结果与上述一致。与暴露水平最低组相比，BPA浓度较高的女孩AGDAF快速增长的风险升高。此外，BPF和与女孩归入AGDAC高轨迹组的风险升高相关（图3）。
双轨迹分析显示，BPA、BPF和BPS均与女孩归入高轨迹组的风险升高相关。
进一步BKMR分析表明，BPs混合物浓度较高的女孩更可能归入AGDAC高组，其中BPF的贡献最大，男孩中未发现上述具有统计学意义的关联。
06.敏感性分析
将分析限定于轨迹模型（GBTM）纳入的参与者、体型正常的儿童，或调整儿童期双酚类暴露、母亲尿肌酐后，研究结果均保持稳健。
研究结论
本研究表明，孕期双酚类似物暴露与儿童肛门生殖器距离相关，提示BPs可能干扰宫内激素稳态和生殖发育。这些发现强调持续追踪和验证BPs生殖毒性的重要性，未来需进一步探索长期影响及潜在机制。
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