英文标题：Associations of prenatal exposure to individual and mixed organophosphate esters with ADHD symptom trajectories in preschool children: The modifying effects of maternal Vitamin D
中文标题：产前单一及混合有机磷酸酯暴露与学龄前儿童注意力缺陷多动障碍(ADHD)症状轨迹的关联：母亲维生素D的调节作用
发表期刊：Journal of Hazardous Materials
影响因子：11.3
文章简介
安徽医科大学陶芳标教授团队在Journal of Hazardous Materials发表题为“Associations of prenatal exposure to individual and mixed organophosphate esters with ADHD symptom trajectories in preschool children: The modifying effects of maternal Vitamin D”的研究。该研究基于马鞍山出生队列(MABC)的2410对母婴，检测孕妇孕早、中、晚三期尿液中有机磷酸酯(Organophosphate esters, OPEs)水平，评估儿童 3、5、6岁时注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)症状。研究结合轨迹模型(GBTM)与多分类逻辑回归、贝叶斯核机器回归等多种模型，发现产前OPEs暴露与学龄前儿童ADHD症状轨迹存在异质性关联，且母亲维生素D缺乏会加剧单一OPEs对症状轨迹的不良影响。
有机磷酸酯(OPEs)是一类具有内分泌干扰特性的环境化学物。流行病学研究表明，产前OPEs暴露与后代神经发育障碍相关。ADHD症状具有年龄依赖性变化特征，而目前关于产前OPEs暴露对学龄前儿童ADHD症状动态变化（轨迹）影响的研究较为缺乏。鉴于维生素D已被证实具有 “神经保护” 作用，该研究旨在探讨母亲维生素D对上述关联的调节效应。
图文摘要
研究结果
01 -研究对象特征
本研究纳入的2410对母婴人口统计学特征如表1所示。母亲平均年龄为26.7±3.62岁，65.7%的母亲孕前体重指数(BMI)处于18.5-23.9 kg/m²的正常范围。母亲教育水平达高中及以上者占80.7%，其中高中/中专22.0%、大专31.2%、本科及以上27.5%；初产比例为88.5%，77.7%的孕妇居住在城镇。儿童性别分布为男孩1235名（51.2%）、女孩1175名（48.8%）。
表1.研究参与者特征（n=2410）
02 -孕产妇尿液OPEs水平
表2呈现了6种有机磷酸酯(OPEs)代谢物原始浓度及肌酐校正后浓度的分布特征。孕早期OPEs代谢物原始浓度的检出率由高至低依次为：磷酸二苯酯(DPHP,97.3%)、磷酸二丁酯(DBP,93.3%)、双（1-氯-2-丙基）磷酸酯(BCIPP,93.3%)、双（2-丁氧基乙基）磷酸酯(BBOEP,76.3%)、双（2-乙基己基）磷酸酯(BEHP,65.4%)及三（2-氯乙基）磷酸酯(TCEP,51.6%)。浓度水平方面，孕早期DPHP的原始几何均数(GM)最高，达0.25 ng/mL，其次为BCIPP(GM=0.20 ng/mL)。相关性分析显示，三期妊娠中6种OPEs代谢物间均呈弱相关（相关系数范围0.07-0.38，p<0.001）；且三期尿液OPEs浓度的重复性较差（组内相关系数ICCs≤0.34）。
表2.母亲孕期三期尿液OPEs浓度分布
03 -ADHD症状轨迹
本研究采用中文版本康纳斯简明症状问卷(C-ASQ)评估 3、5、6岁学龄前儿童的ADHD症状。该问卷包含10个条目，按症状严重程度计0~3分（无、轻微、较明显、明显），将各条目分数相加得到总分，总分≥15分判定为存在ADHD症状。通过组基轨迹模型(GBTM)拟合得到3类ADHD症状轨迹，分别为低症状评分组(n=1092,45.2%)、中等症状评分组(n=1229,50.6%)和高症状评分组(n=89,4.2%)。结果显示，低症状评分组和中等症状评分组在3~6岁期间呈轻微下降趋势，高症状评分组在3~5岁期间略有下降，5岁后症状评分进一步升高（图1）。
图1.学龄前儿童注意力缺陷多动障碍(ADHD)症状轨迹分组
04 -OPEs暴露与ADHD症状轨迹的关联
基于大型出生队列MABC，该研究探讨了孕妇在第一、第二和第三孕期暴露于OPEs与学龄前儿童ADHD症状轨迹之间的关系，以及母亲维生素D状态和儿童性别的影响。在单一OPEs模型中，逻辑回归分析显示（表3）：与低症状评分组相比，孕早期磷酸二丁酯(DBP)浓度与高症状评分组呈正相关；孕中期双（2-丁氧基乙基）磷酸酯(BBOEP)与高症状评分组呈正相关；孕晚期BBOEP与中等症状评分组呈负相关；孕晚期磷酸二苯酯(DPHP)与高症状评分组呈正相关。全孕期平均DPHP暴露浓度与高症状评分组呈正相关，其他OPEs代谢物与症状轨迹无显著关联。
表3.母亲OPEs浓度每增加1个单位与ADHD症状轨迹的关联比值比
母亲维生素D层面分析（图2）：在母亲25(OH)D缺乏的母婴对中，孕期OPEs暴露与儿童ADHD症状轨迹呈正相关（如孕早期DBP、TCEP，孕晚期DPHP、BBOEP暴露均与高症状评分组风险增加相关）；在25(OH)D非缺乏亚组中，未发现OPEs暴露与ADHD症状轨迹存在显著关联。综上，孕产妇维生素D水平对孕期OPEs暴露与儿童ADHD症状轨迹的关联具有调节作用，维生素D缺乏会强化OPEs暴露与儿童高症状评分组的正相关。
图2.孕期维生素D分层下，产前OPEs浓度每增加1个单位与ADHD症状轨迹的关联
性别层面分析（表S7）：妊娠期间DPHP和BEHP的平均浓度与中等评分组女孩呈正相关。此外，暴露于DPHP还增加了中等分组和高分组女孩多动症症状发展的几率。然而，在男孩中并未观察到显著效果。综上，OPEs与ADHD症状轨迹的关联在女童中更显著。
表S7.整个孕期母亲OPEs浓度每增加1个单位，与儿童ADHD症状轨迹关联的比值比（按儿童性别分组）
在混合因素OPEs模型中（图3），通过贝叶斯核机回归(BKMR)分析，以ADHD低分组为参照，三个孕期OPEs混合物与中、高分组症状轨迹的关联无显著联合效应，仅存在极微影响。单独OPEs分析（经肌酐校正及混杂因素调整）显示：孕早期DPHP与6岁儿童ADHD症状评分升高相关，孕中期DPHP与3岁评分升高相关、BEHP与3岁和6岁评分均升高相关，孕晚期部分OPEs与5岁评分负相关。经多重检验校正后，仅孕中期DPHP、BEHP与3岁评分的关联仍显著，全孕期平均代谢物浓度与各年龄评分的关联无统计学显著性。
图3.OPEs在三个孕期与学龄前儿童ADHD症状轨迹的关联
05 -OPEs与学龄前儿童ADHD症状评分的关联
OPE对ADHD影响的潜在生物学机制尚不清楚，但以往的研究可能提供一些线索。广义线性回归模型(GLMs)分析显示（图S9），经肌酐校正的OPEs暴露与ADHD症状评分的显著关联主要见于3岁和5岁。具体而言，孕中期DPHP暴露与3岁时ADHD症状呈正相关；孕中、晚期BBOEP、BEHP和TCEP暴露与5岁时ADHD症状呈负相关；孕早期DPHP浓度每增加1个自然对数单位，6岁时ADHD评分增加0.21（95%CI：0.01~0.40）；孕中期BEHP浓度每增加1个自然对数单位，3岁和6岁时ADHD评分分别增加0.16（95%CI：0.03~0.29）和0.17（95%CI：0.04~0.30）。经Benjamini-Hochberg法校正后，仅孕中期DPHP和BEHP暴露与3岁时ADHD症状仍呈显著相关，其他OPE代谢物与各年龄ADHD症状均无显著关联。
图S9.不同孕期OPEs浓度(μg/g)每增加一个单位，与儿童不同年龄时ADHD症状的关联
该研究开展了两项敏感性分析以验证结果稳健性：一是排除早产儿（孕周<37 周，n=100）后，重新分析发现三个孕期OPEs代谢物浓度与儿童ADHD症状轨迹的关联无显著变化；二是在原有校正混杂因素的基础上，进一步调整母亲孕前及孕期吸烟和饮酒史后，OPEs暴露与ADHD症状轨迹的关联仍未改变。两项分析均表明结果具有良好的稳健性。
研究总结
儿童注意力缺陷多动障碍(ADHD)是影响个人、家庭及社会经济的常见神经发育障碍，其可改变风险因素尚未明确。该研究发现，孕期有机磷酸酯(OPEs)暴露与儿童ADHD高症状轨迹评分相关，但未观察到OPEs混合物的联合效应，以单独OPEs的特异性关联为主；全孕期DPHP、BEHP暴露与ADHD症状的关联存在性别特异性，女孩更易感；母亲25(OH)D缺乏会强化OPEs暴露对儿童ADHD症状轨迹的不良影响。OPEs广泛应用于家具、电子产品、塑料制品等，对孕妇及胎儿（敏感人群）具有神经发育毒性。
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